Второй сезон начинается с того, что Леонард (Джонни Галецки) и Пенни (Кейли Куоко) возвращаются со своего первого свидания, но все идет не совсем так, как планировалось. Тем временем, несмотря на то, что Шелдон (Джим Парсонс) становится еще более одержимым и невротичным, он заводит необычную дружбу с Пенни. У Сары Гилберт есть повторяющийся персонаж — коллега-ученый, который интересуется Леонардом; и памятные камеи гостей включают Чарли Шина, Саммер Глау и Джорджа Смута. Саймон Хелберг и Кунал Найяр также играют главные роли.
