«Первая леди» основана на взглядах трех первых леди — Мишель Обамы, Бетти Форд и Элеоноры Рузвельт. Мишель Обама входит в Белый дом как жена Барака Обамы, первого афроамериканского президента США, и пытается сбалансировать свои обязанности и личную жизнь. Параллельно, после отставки Ричарда Никсона с поста президента США, вице-президент Джеральд Форд приводится к присяге в качестве 38-го президента страны. Бетти Форд оказывается в неожиданной роли первой леди, в которой она сияет как звезда.
Третья часть сериала рассказывает о самой «долгой» первой леди в истории страны Элеоноре Рузвельт, жене Франклина Д. Рузвельта. Своими либеральными взглядами и откровенной активностью она производит шок в американском обществе.
